#偏头痛#由CGRP引发的疼痛信号通路示意图。CGRP激活雪旺细胞上的CGPR受体。CGPR受体运输到内体，持续的信号传导导致一氧化氮的释放。一氧化氮靶向施万细胞中的离子通道TRPA1，它激发神经元并传递与偏头痛相关的疼痛信号。图片来源：自然通讯、佛罗伦萨大学和纽约大学
一个国际研究小组发现，周围神经系统中大量存在并在神经纤维周围形成保护鞘的雪旺细胞在偏头痛中起着至关重要的作用。他们的研究在小鼠和人类雪旺细胞中进行并发表在《自然通讯》上，阐明了疼痛是如何从雪旺细胞内发出信号的，并找到了几种阻断这种信号的方法，为新的偏头痛治疗提供了潜在的目标。
偏头痛影响超过15%的成年人，女性经历这些剧烈头痛的可能性是男性的两倍。降钙素基因相关肽(CGRP)是神经系统中的一种小蛋白，已知在偏头痛中起重要作用；事实上，一类新的预防偏头痛的药物使用注射单克隆抗体来靶向CGRP或其受体。
“虽然CGRP与偏头痛有关，但它如何引起疼痛一直是科学界的一个争议领域，”纽约大学牙科学院分子病理学系教授兼系主任NigelBunnett博士说。Bunnett与佛罗伦萨大学临床药理学教授、Careggi医院头痛中心主任医学博士PierangeloGeppetti一起领导了这项研究。
纽约大学疼痛研究中心的研究员Bunnett补充说：“CGRP单克隆抗体治疗偏头痛的成功以及抗体穿透血脑屏障的能力差表明CGRP会导致外周而不是大脑内的疼痛。”
为了探索CGRP诱发疼痛的细胞机制，Bunnett和他的同事专注于在大脑外的周围神经系统中发现的雪旺细胞。研究人员研究了在雪旺细胞中CGRP受体（称为CLR/RAMP1）被禁用的小鼠。他们通过从小鼠面部区域的雪旺氏细胞中删除RAMP1（受体的两个重要成分之一）来修饰CGRP受体。
在正常小鼠中，给予CGRP使面部区域非常敏感，这是偏头痛的代表。然而，在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中，CGRP不会引起疼痛。在第二个实验中，研究人员使用辣椒素——一种在辛辣辣椒中发现的化学物质。辣椒素会激活一种名为TRPV1的离子通道，它会释放CGRP，通常会引起疼痛。同样，辣椒素不会在雪旺细胞中缺乏CGRP受体的小鼠中引起偏头痛样疼痛，这进一步支持了雪旺细胞中的CGRP受体在偏头痛中起关键作用的观点。
研究人员随后使用人类施万细胞发现了这些细胞内发生的疼痛信号。他们发现，当CGRP与施万细胞上的受体结合时，受体会进入细胞内称为内体的隔室。在内体中，CGRP受体持续长时间发出信号。这种信号会产生一氧化氮——一种疼痛的介质——然后从雪旺细胞中释放出来，并与相邻神经元上称为TRPA1的离子通道相互作用。TRPA1激发神经元并传递疼痛信号。
这种对疼痛如何在雪旺细胞内部产生的新认识为研究人员提供了两种治疗偏头痛的想法：首先阻止CGRP受体进入内体，或者使用纳米颗粒将药物靶向内体中的CGRP受体。
为了使CGRP受体远离内体，研究人员抑制了网格蛋白和动力蛋白，这两种蛋白质对于进入细胞的物质很重要。抑制网格蛋白和动力蛋白可以减少疼痛信号，为新型偏头痛治疗提供了一个有希望的目标。
研究人员还使用纳米颗粒成功阻断了CGRP诱发的疼痛，在纳米颗粒中封装了一种小分子药物，可结合并阻断CGRP受体。虽然大多数药物只能到达细胞表面，但可以设计纳米颗粒来帮助药物到达细胞内的内体，并在药物到达预定位置后释放药物。在雪旺细胞中，纳米颗粒将药物带入内体并阻断CGRP受体，从而强烈抑制偏头痛。
“虽然CGRP在偏头痛中的作用是众所周知的，但我们的研究是第一个将雪旺氏细胞与偏头痛直接联系起来的研究。它提供了潜在的新方法来治疗偏头痛，这基于我们对疼痛是如何从内体发出信号的增强理解，”班尼特说。